C'est en mai 2012 qu'Amanda Kabage, alors âgée de 32 ans et chercheuse en pédiatrie à l'université du Minnesota, a commencé à avoir des problèmes gastro-intestinaux inhabituels.
Elle souffrait de plus de dix selles par jour et trouvait des quantités inquiétantes de sang dans ses selles. Pour les médecins, cela ressemblait à une infection bactérienne mineure, et on lui a prescrit deux antibiotiques différents.
Les mois passent et les symptômes s'aggravent. C'était une jeune femme en bonne santé et en pleine forme qui a soudainement ressenti des douleurs abdominales chroniques, l'obligeant à renoncer aux aliments solides et à perdre 9 kg. Ses cheveux tombaient en touffes et ses absences au travail commençaient à être remarquées par ses collègues. On lui a prescrit plusieurs médicaments, sans résultat.
En novembre de la même année, on lui diagnostique une infection bactérienne connue sous le nom de Clostridium difficile, ou C. diff en abrégé. Bien que cette bactérie se trouve dans les intestins de la plupart des gens, si elle se développe de manière incontrôlée, elle peut libérer des toxines qui endommagent les intestins et tuent les autres bactéries qui assurent le fonctionnement de l'organe. L'infection survient souvent à la suite de la prise d'antibiotiques puissants, qui perturbent l'écosystème sain de l'intestin.
Il s'agit d'un problème courant, qui provoque chaque année des millions d'infections et des milliers de décès dans le monde. Une étude récente a estimé que la charge mondiale de C. difficile est d'environ 323 cas pour 100 000 personnes, soit environ 25 millions de cas dans le monde.
Mais comme aucun traitement ne soulageait sa douleur, Mme Kabage a mis en pratique ses talents de chercheuse. Elle a parcouru des articles scientifiques et, non sans avoir été repoussée par ses médecins, a contacté personnellement un éminent chercheur sur le C. difficile pour lui demander si elle pouvait participer à l'essai d'une thérapie expérimentale sur laquelle ils travaillaient et qui consistait à transplanter les microbes intestinaux d'une personne saine chez des patients.
Début septembre 2013, Kabage a subi la procédure, connue sous le nom de transplantation de microbiote fécal, ou FMT. Les selles d'un donneur contenant une concoction saine de microbes ont été transplantées dans son intestin pour remplacer son microbiote endommagé.
"Cette nuit-là, il y a eu tout un remue-ménage dans mes intestins, comme si mes nouveaux microbes trouvaient leur nouvelle maison et s'établissaient dans mon côlon", raconte Kabage. L'effet a été rapide et stupéfiant. Après 14 mois de souffrance, deux semaines après le traitement, Kabage était de retour à son état normal. Ses problèmes gastro-intestinaux avaient complètement disparu.
Le traitement qu'elle a reçu est l'aboutissement d'une prise de conscience croissante du fait que les micro-organismes qui vivent dans notre corps jouent un rôle important, quoique quelque peu sous-estimé, dans notre santé. La recherche scientifique a permis de mettre en évidence les interactions complexes entre notre bien-être général et la flore qui prospère dans la bouche, le nez, les voies respiratoires, les poumons, l'estomac, le côlon, les organes sexuels et la peau. Elles nous aident à digérer, à métaboliser, à produire du mucus, à lubrifier et constituent une première ligne de défense contre les organismes étrangers qui pourraient nous nuire.
Plus nous comprenons cette relation complexe qui dure toute la vie, plus nous sommes en mesure de l'exploiter à notre avantage. De nombreux experts espèrent que nous serons bientôt à l'aube d'une nouvelle ère de soins de santé qui permettra de soigner et d'améliorer nos auto-stoppeurs microbiens dans notre propre intérêt.
L'ère du microbiome
Il est préférable de considérer le microbiome comme une ville de communautés. Il est composé de billions de bactéries, de champignons et de virus voisins, qui se bousculent pour occuper l'espace à l'intérieur et à la surface de notre corps. Tout en vivant leur existence dans leur propre quartier, ils jouent également des rôles bénéfiques pour l'ensemble de l'organisme. Un microbiote sain est un microbiote abondant et diversifié, et tout, de notre alimentation à notre environnement, influe sur son fonctionnement.
Mais la surconsommation d'antibiotiques et la consommation d'aliments ultra-transformés, par exemple, décime notre microbiote intestinal, rendant les gens plus vulnérables à des infections comme C. difficile et à d'autres formes de maladies. L'importance exacte de cette relation entre nos microbiomes et notre santé ne se précise que maintenant.
L'étape la plus importante a peut-être été la prise de conscience du fait que nous pouvons également utiliser notre microbiote pour nous aider à traiter, voire à prévenir, les maladies. L'émergence de souches hypervirulentes de C. difficile a entraîné une augmentation considérable du nombre de cas au cours des 20 dernières années et plus de 20 % des cas impliquent désormais des bactéries devenues résistantes aux antibiotiques. Cela signifie que notre approche standard pour combattre ces infections - avec un traitement antibiotique - devient de plus en plus inutile. Ceux qui sont efficaces sont utilisés avec parcimonie, de peur de déclencher une résistance à ces derniers.
Mais la TMF offre une alternative dans la lutte contre les infections telles que le C. difficile. En rétablissant un équilibre sain entre les microbes de l'intestin, elle permet à ces bactéries de maîtriser le nombre de C. difficile.
"On peut dire que cette dernière décennie a été celle de l'émergence de la TMF dans la pratique clinique", déclare Alexander Khoruts, directeur médical du programme de thérapeutique du microbiote de l'Université du Minnesota, et pionnier dans le domaine de la TMF. "Nous entrons maintenant dans un nouveau chapitre un peu plus sérieux en termes de développement de produits. Ce [FMT] n'était essentiellement qu'un chapitre de ce qui sera probablement une histoire qui ne fera que poursuivre toute cette frontière de la thérapeutique médicale."
Des origines anciennes
L'utilisation des matières fécales dans les traitements médicaux remonte aux Égyptiens de l'Antiquité, qui utilisaient les selles humaines et animales comme ingrédients actifs contre diverses affections. Mais lorsque la médecine moderne a amené les médecins à prendre conscience de la nécessité de l'hygiène pour maintenir des environnements aseptiques, l'utilisation des matières fécales est tombée en désuétude. Elles n'ont fait leur retour qu'en 1958, lorsqu'un chercheur du Colorado a relancé l'intérêt de ses collègues pour le traitement par FMT.
"On en a parlé lorsque j'étais à l'école de médecine dans les années 1980, et les étudiants ont en quelque sorte ricané", raconte Khoruts. Ce n'est qu'en 2008 que Khoruts a pu réaliser son premier TMF, ce qui a permis d'établir des procédures d'échantillonnage de la communauté microbienne du donneur et du receveur avant et après le traitement. Il a pu montrer que les bactéries transplantées restaient dans l'intestin des donneurs pendant plus d'un mois.
Les traitements bricolés peuvent parfois être risqués car il n'y a aucun moyen de savoir ce qui vit dans les entrailles du donneur.
Son laboratoire a ensuite mis au point un protocole de congélation des mélanges de selles pour un stockage à long terme, de sorte que les médecins n'avaient plus à préparer des bouillies de selles dans leur cabinet. Au lieu de cela, ils pouvaient se fier à des échantillons préparés à l'avance. La normalisation du processus a ouvert la voie à la généralisation de la TMF.
Les patients peuvent désormais recevoir une TMF sous la forme d'une coloscopie, d'un lavement ou d'une ingestion orale de petites capsules de matières fécales congelées.
C'est Khoruts qui a traité Kabage en 2013. Cette année-là, après un bras de fer réglementaire entre les universitaires, les entreprises et les organismes de réglementation internationaux, la TMF a été approuvée pour le traitement de C. difficile selon des règles très strictes, qui varient d'une nation à l'autre pour définir si la TMF est une transplantation de tissus ou un médicament biologique expérimental. Depuis lors, elle a été utilisée pour traiter des milliers de patients en Europe et aux États-Unis chaque année (bien que les chiffres exacts soient difficiles à trouver). Les chercheurs pensent toutefois qu'elle pourrait en aider beaucoup plus.
Sans accès facile à ces traitements, cependant, certaines personnes ont pris les choses en main... au sens propre.
En 2011, Carolyn Edelstein a fondé l'organisation OpenBiome, spécialisée dans le microbiote, après que son cousin se soit administré lui-même une TMF, dans sa salle de bains, avec des matières fécales données par son colocataire. Ces traitements bricolés peuvent parfois être risqués, car il n'y a aucun moyen de savoir ce qui vit dans l'intestin du donneur et si cela correspond à l'intestin du receveur. La nécessité de tester rigoureusement le microbiote des donneurs a été soulignée après qu'il a été constaté qu'une forme rare d'E. coli résistant aux médicaments avait été transférée à deux patients, dont l'un est décédé par la suite, lors d'un essai clinique dans un hôpital des États-Unis. Mais malgré cela, plusieurs témoignages font état de traitements de bricolage comme étant une tendance répandue.
Ce que l'organisation d'Edelstein a créé en réponse est "comme une banque de sang, mais pour les selles", dit-elle. Dans un laboratoire de Cambridge, dans le Massachusetts, des scientifiques vêtus de blouses à l'empreinte de caca préparent des solutions de selles liquéfiées de donneurs et les stockent dans des flacons étiquetés dans d'énormes congélateurs. L'avantage de disposer d'un si grand nombre d'échantillons de selles au même endroit est que "nous pouvons être beaucoup plus rigoureux qu'avec un seul donneur par patient", explique M. Edelstein.
Les donneurs sont soumis à des entretiens médicaux approfondis, à des analyses de sang, puis les matières fécales elles-mêmes sont analysées pour détecter les agents pathogènes intestinaux courants tels que Salmonella et E. coli, les parasites, les virus et les bactéries résistantes aux antibiotiques avant d'être stockées en vue d'une transplantation.
OpenBiome a depuis fourni plus de 60 000 traitements à des cliniques et des hôpitaux. Mais l'entreprise envisage désormais d'aller au-delà des transplantations de matières fécales, car la réglementation continue d'évoluer.
Des selles aux pilules
Récemment, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a soulevé des questions de sécurité concernant les transplantations de microbiote fécal après que six patients ayant reçu des transplantations fécales d'une banque de selles ont souffert d'infections graves qui les ont obligés à être hospitalisés.
Ce n'est qu'une des raisons qui ont conduit les scientifiques à chercher d'autres moyens d'exploiter le pouvoir du microbiome.
OpenBiome, pour sa part, a lancé une société sœur de biotechnologie afin de poursuivre les recherches sur les communautés spécifiques de microbes qui peuvent être utilisées pour rétablir le bon fonctionnement de l'écosystème intestinal.
Le génome humain ne compte que 23 000 gènes, alors que le microbiome dans son ensemble en contient plusieurs millions.
"Nous avons toujours su qu'il y aurait une période de transition, et notre objectif était de dire que nous nous soucions d'aider les patients qui en ont besoin aujourd'hui, jusqu'à ce que le secteur soit capable de prendre le relais et de fournir ces alternatives commerciales", explique M. Edelstein.
Bien que les médicaments qui ciblent le microbiome fassent encore l'objet d'essais cliniques et ne soient donc pas encore disponibles pour le public, de nombreux chercheurs s'attendent à ce que des traitements en vente libre soient disponibles d'ici à la fin de 2022. Toutefois, plutôt que de transférer des matières fécales, il est plus probable qu'il s'agisse de capsules de microbes extraites des selles de patients en bonne santé.
La société sœur d'OpenBiome, Finch Therapeutics, en est actuellement aux derniers stades du développement clinique d'un médicament appelé CP101. Ce médicament consiste essentiellement en une communauté de microbiote intacte, lyophilisée, prélevée sur des donneurs humains en bonne santé, avant d'être analysée en laboratoire puis mise en gélules.
Une autre société, Rebiotix, fait quelque chose de similaire, avec son nouveau médicament RBX2660, tout comme un certain nombre d'autres entreprises, dont SERES, Vedanta, Siolta Therapeutics et Servatus. Une société, Axial Therapeutics, veut utiliser l'analyse du microbiote pour mieux comprendre la relation entre les microbes et le système nerveux central dans l'espoir de créer de nouveaux produits pharmaceutiques.
Toutes ces entreprises visent à offrir quelque chose de plus avancé, et peut-être plus acceptable pour les patients, que la solution actuelle de la TMF.
"La TMF n'a jamais été conçue comme un traitement", déclare Raja Dhir, qui fait partie du conseil d'administration du Microbiome Therapeutics Innovation Group, une coalition de sociétés pharmaceutiques et biotechnologiques travaillant à l'obtention d'autorisations pour les thérapies microbiologiques. La transplantation de matières fécales d'un donneur était un outil rudimentaire pour créer un écosystème sain, selon M. Dhir, mais l'avenir passera par un ensemble de microbes plus soigneusement sélectionnés et cultivés dans un environnement de laboratoire contrôlé. L'objectif est d'avoir un meilleur contrôle sur ce qui est réellement introduit dans le corps du patient.
"À bien des égards, les thérapies basées sur les microbes passent par le même processus que toute autre thérapie cherchant à obtenir l'approbation de la FDA", déclare M. Dhir. Il est également le fondateur de Seed, l'une des nombreuses entreprises de santé microbienne qui font œuvre de pionnier dans ce domaine : "Je pense que nous améliorerons à l'avenir l'efficacité de nombreux traitements existants, comme les thérapies contre le cancer, en tenant compte du microbiome intestinal." Toutefois, le rôle que le microbiome intestinal pourrait jouer dans la prise en charge du cancer fait encore l'objet d'études par les chercheurs.
Mais traiter les patients par le biais de leur microbiome ne sera probablement pas aussi simple que de leur donner une pilule à avaler. Alors que 99,9 % du génome d'une personne ressemble à celui de n'importe qui d'autre, seuls 10 à 20 % des microbes présents dans votre intestin seront partagés par quelqu'un d'autre. Les espèces et les variantes des microbes présents dans notre corps peuvent varier énormément. Le génome humain ne compte que 23 000 gènes, alors que le microbiome dans son ensemble en contient plusieurs millions.
Personnaliser les traitements lorsqu'il existe une telle variété est une tâche herculéenne, et de nombreuses recherches doivent encore être menées.
Certaines entreprises prétendent cependant offrir un coaching comportemental de la part de diététiciens sur la base de l'analyse du microbiome d'un patient à l'aide de l'IA, tandis qu'une autre tente de décoder les microbiomes de super-performants tels que les athlètes olympiques dans l'espoir de trouver des solutions nutritionnelles qui pourraient contribuer à une physiologie optimale.
"Les interactions de ces microbes et leur fonctionnement sont tellement complexes", explique M. Edelstein. "Il peut être difficile de prévoir ce qui se passe lorsque vous isolez une espèce particulière de cette écologie complexe et que vous essayez de l'introduire dans un environnement très différent chez un nouvel hôte."
Qu'est-ce qu'un microbiome sain ?
Afin de faire progresser la thérapeutique, les scientifiques doivent répondre à certaines questions existentielles : qu'est-ce qu'un microbiome sain et comment le mode de vie l'affecte-t-il ?
Le Global Microbiome Conservancy (GMC) est une organisation qui recherche des microbes uniques qui sont éliminés par l'utilisation excessive d'antibiotiques ou la consommation d'aliments transformés. Elle espère cataloguer ces microbes en collectant des échantillons de populations vivant dans des régions reculées qui ne sont pas exposées à ces aspects nocifs de la vie dans les sociétés industrialisées. À ce jour, la plupart des recherches sur le microbiome ont été menées dans les pays occidentaux riches.
"En concentrant la plupart de nos recherches sur le microbiome urbain des personnes vivant dans les pays industrialisés, nous passons non seulement à côté de toute la diversité du microbiome, mais nous examinons également des microbiomes qui ne sont pas nécessairement représentatifs de ce que devrait être un microbiome sain", explique Mathilde Poyet, cofondatrice du GMC. Selon elle, les microbiomes intestinaux des personnes vivant dans les centres urbains des pays industrialisés manquent de nombreuses bactéries et fonctions clés.
Chaque mois, son équipe parcourt le monde avec un "laboratoire portatif" pour prélever des échantillons de microbiome fécal auprès de communautés isolées. Par exemple, elle collabore avec Muhammad Imran, professeur de microbiologie à l'université Quaid-i-Azam d'Islamabad, pour prélever des échantillons dans la population de Hunza, dans le nord du Pakistan.
"Nous essayons de prélever des échantillons dans une population distincte, afin de pouvoir conserver ces microbiotes qui font partie de l'intestin humain depuis des siècles et que nous sommes en train de perdre à cause de nos propres pratiques, comme la consommation de beaucoup d'agents antimicrobiens dans nos aliments", explique Imran.
"Les habitudes nutritionnelles au Pakistan et dans l'ensemble du sous-continent sont très différentes de celles de l'Europe et des États-Unis", ajoute-t-il, en mentionnant, par exemple, leur utilisation intensive des épices et des aliments fermentés. Selon Imran, les aliments fermentés, en particulier, favorisent la diversité des écosystèmes microbiens car ils sont riches en bactéries et en levures vivantes.
En fait, le régime alimentaire est crucial pour la santé du microbiome.
"Vous pouvez modifier considérablement votre microbiome en modifiant votre régime alimentaire", explique Tim Spector, professeur d'épidémiologie génétique au King's College de Londres, au Royaume-Uni. Lorsqu'il a commencé ses recherches, il a demandé à son fils de manger du fast-food à chaque repas pendant dix jours d'affilée pour prouver les dommages que cela peut causer au microbiome intestinal.
Il a lancé Zoe, une application de santé intestinale où les utilisateurs fournissent un échantillon de sang et de selles ainsi qu'un journal alimentaire que les scientifiques analysent en fonction des données issues d'une série d'études à grande échelle quantifiant la réaction de l'organisme et de son microbiome à différents aliments. Les résultats sont renvoyés sous forme de recommandations de régime personnalisées visant à améliorer le microbiome de l'utilisateur.
Grâce à cette application, Spector mène également le plus grand programme de recherche nutritionnelle au monde, afin de répondre enfin aux questions sur la façon dont l'alimentation affecte le microbiome.
"Nous ne faisons qu'effleurer la surface, mais de grands progrès ont été réalisés dans certains domaines", déclare M. Spector. Dans les dix ou vingt prochaines années, "il s'agira de comprendre ce que font ces microbes, leur fonction, les substances chimiques qu'ils produisent... nous serons en mesure d'obtenir un catalogue des différents aliments susceptibles d'affecter ces communautés", ajoute-t-il.
L'avenir de la thérapeutique du microbiome
Selon Christian Lodberg Hvas, professeur agrégé de clinique à l'université d'Aarhus, au Danemark, cette nouvelle ère d'innovation dans le domaine de la thérapeutique du microbiome pourrait au moins aider les patients à se libérer du facteur de dégoût lié à la TMF. "Avaler des matières fécales est assez controversé pour la plupart des gens", dit-il.
À l'avenir, il pense que nous pourrions même atteindre un point où il sera possible de choisir des microbes dans une bibliothèque de bactéries utiles pour traiter différentes maladies. "La thérapie ciblée du microbiote - essentiellement des biothérapies vivantes - va connaître un essor. Et puis la TMF sera placée quelque part dans un coin", dit-il. "Mais nous ne savons même pas si nous nous concentrons sur les bonnes choses. Nous avons de grands espoirs dans le microbiote et certains de ces espoirs sont réalistes et peuvent être réalisés, et beaucoup de ces espoirs sont des illusions."
Qui sait quels liens nous pourrions trouver, dit-il. En Finlande, des chercheurs étudient l'impact des césariennes et des accouchements naturels sur le microbiome.
Les scientifiques envisagent également d'utiliser les greffes de microbiote pour un large éventail de troubles, tels que l'insomnie, la maladie de Parkinson, le VIH, la fatigue chronique, la sclérose en plaques, l'obésité, la résistance à l'insuline, le syndrome métabolique et l'autisme.
Parmi ceux qui mènent des recherches sur les liens entre le microbiome et C. difficile, le syndrome du côlon irritable et l'autisme, par exemple, figure Amanda Kabage. Suite à sa propre expérience de la TMF en 2013, elle a rejoint le laboratoire de thérapeutique du microbiote de Khoruts.
"Je pense que ce sera la chose qui aura un impact sur la plupart des domaines de la médecine", dit-elle lorsqu'on lui demande ce que pourrait être, selon elle, l'avenir de la thérapie du microbiome. "Je suis très enthousiaste à l'idée qu'il est possible d'agir sur beaucoup d'autres choses en modifiant simplement notre intestin."
Le régime alimentaire est crucial pour la santé du microbiome
