Le mystère du "génome obscur" qui constitue 98 % de notre ADN

En avril 2003, le séquençage complet du "livre de la vie" encodé dans le génome humain a été déclaré "terminé" après 13 ans de travail. Le monde était rempli d'attentes.

On espérait que le projet du génome humain, après avoir englouti quelque 3 milliards de dollars, apporterait des traitements pour les maladies chroniques et clarifierait tous les détails génétiquement déterminés de nos vies.

Mais alors que les conférences de presse annonçaient le triomphe de cette nouvelle ère de connaissances biologiques, le manuel d'instruction de la vie humaine apportait déjà une surprise inattendue.

La croyance dominante à l'époque était que la grande majorité du génome humain consisterait en instructions pour la production de protéines - les "briques" qui construisent tous les organismes vivants et jouent une immense variété de rôles dans et entre nos cellules.

Et avec plus de 200 types de cellules différentes dans le corps humain, il semblait logique que chacune d'entre elles ait besoin de ses propres gènes pour remplir ses fonctions.

On pensait que l'émergence d'ensembles uniques de protéines était vitale pour l'évolution de notre espèce et de nos capacités cognitives. Après tout, nous sommes la seule espèce capable de séquencer son propre génome.

Or, nous avons découvert que moins de 2 % des trois milliards de lettres du génome humain sont consacrées aux protéines. Seuls quelque 20 000 gènes codant pour des protéines ont été trouvés dans les longues lignes de molécules qui composent nos séquences d'ADN.

Les généticiens ont été étonnés de découvrir que le nombre de gènes producteurs de protéines chez l'homme est similaire à celui de certaines des créatures les plus simples de la planète. Les vers de terre, par exemple, possèdent environ 20 000 de ces gènes, tandis que les mouches des fruits en ont environ 13 000.

C'est ainsi que, du jour au lendemain, le monde scientifique s'est trouvé confronté à une vérité plutôt inconfortable : une grande partie de notre compréhension de ce qui fait de nous des êtres humains pourrait avoir été erronée.

"Je me souviens de l'incroyable surprise", déclare le biologiste moléculaire Samir Ounzain, directeur général de la société suisse Haya Therapeutics. Cette société cherche à utiliser nos connaissances en génétique humaine pour développer de nouveaux traitements contre les maladies cardiovasculaires, le cancer et d'autres affections chroniques.

"C'est à ce moment-là que les gens ont commencé à se demander si nous n'avions pas une idée erronée de ce qu'est la biologie.

Les 98 % restants de notre ADN ont été baptisés "matière noire" ou "génome noir" - une quantité énorme et mystérieuse de lettres sans but ni signification évidents.

Au départ, certains généticiens ont suggéré que le génome sombre était simplement de l'ADN poubelle, une sorte de dépôt de déchets de l'évolution humaine. Il s'agirait des restes de gènes cassés qui ont cessé d'être utiles depuis longtemps.

Mais pour d'autres, il a toujours été clair que le génome obscur serait fondamental pour notre compréhension de l'humanité.

"L'évolution ne tolère absolument pas les éléments inutiles", déclare Kári Stefánsson, directeur général de la société islandaise deCODE Genetics, qui a séquencé plus de génomes entiers que n'importe quelle autre institution dans le monde.

Pour lui, "il doit y avoir une raison évolutive pour maintenir la taille du génome".

Deux décennies se sont écoulées et nous disposons aujourd'hui des premières indications sur la fonction du génome obscur. Apparemment, sa fonction première est de réguler le processus de décodage, ou d'expression, des gènes producteurs de protéines.

Le génome obscur aide à contrôler le comportement de nos gènes en réponse aux pressions environnementales auxquelles notre corps est confronté tout au long de la vie, qu'il s'agisse de l'alimentation, du stress, de la pollution, de l'exercice physique ou du nombre d'heures de sommeil. Ce domaine est connu sous le nom d'épigénétique.

M. Ounzain aime à considérer les protéines comme le matériel qui compose la vie. Le génome sombre, quant à lui, est le logiciel qui traite et réagit aux informations extérieures.

Ainsi, plus nous en apprenons sur le génome sombre, plus nous comprenons la complexité humaine et comment nous sommes devenus ce que nous sommes aujourd'hui.

"Si vous pensez à nous en tant qu'espèce, nous sommes les maîtres de l'adaptation à l'environnement à tous les niveaux", explique M. Ounzain. "Et cette adaptation passe par le traitement de l'information.

"Si l'on revient à la question de savoir ce qui nous différencie d'une mouche ou d'un ver de terre, on s'aperçoit de plus en plus que les réponses se trouvent dans l'obscur génome.

Les transposons et notre passé évolutif

Lorsque les scientifiques ont commencé à examiner le livre de la vie au milieu des années 2000, l'une des plus grandes difficultés a été le fait que les régions du génome humain ne codant pas pour des protéines semblaient remplies de séquences d'ADN répétitives, connues sous le nom de transposons.

Ces séquences répétitives étaient si omniprésentes qu'elles constituaient environ la moitié du génome de tous les mammifères vivants.

"La compilation même du premier génome humain a été plus problématique en raison de la présence de ces séquences répétitives", explique Jef Boeke, directeur du centre médical universitaire appelé Dark Matter Project à l'université Langone de New York, aux États-Unis.

"L'analyse de n'importe quel type de séquence est beaucoup plus facile lorsqu'il s'agit d'une séquence unique.

Les transposons ont d'abord été ignorés par les généticiens. La plupart des études génétiques préféraient se concentrer uniquement sur l'exome - la petite région du génome codant pour les protéines.

Mais au cours de la dernière décennie, le développement de technologies de séquençage de l'ADN plus sophistiquées a permis aux généticiens d'étudier le génome obscur de manière plus détaillée.

Dans l'une de ces expériences, les chercheurs ont supprimé un fragment de transposon spécifique chez des souris, ce qui a entraîné la mort de la moitié des petits avant la naissance. Ce résultat montre que certaines séquences de transposons peuvent être essentielles à notre survie.

La meilleure explication de la présence des transposons dans notre génome est peut-être le fait qu'ils sont extrêmement anciens et remontent aux premières formes de vie, selon Boeke.

D'autres scientifiques ont suggéré qu'ils proviennent de virus qui ont envahi notre ADN tout au long de l'histoire de l'humanité, avant de se voir progressivement attribuer de nouvelles fonctions dans l'organisme pour servir à quelque chose d'utile.

"La plupart du temps, les transposons sont des agents pathogènes qui nous infectent et peuvent infecter les cellules de la lignée germinale, c'est-à-dire le type de cellules que nous transmettons à la génération suivante", explique Dirk Hockemeyer, professeur adjoint de biologie cellulaire à l'université de Californie à Berkeley (États-Unis).

"Ils peuvent alors être hérités et générer une intégration stable dans le génome", ajoute-t-il.

Boeke décrit le génome obscur comme un fossile vivant des changements fondamentaux de notre ADN qui se sont produits il y a longtemps dans l'histoire ancienne.

L'une des caractéristiques les plus fascinantes des transposons est qu'ils peuvent se déplacer d'une partie du génome à une autre - un type de comportement à l'origine de leur nom - créant ou inversant des mutations dans les gènes, parfois avec des conséquences extraordinaires.

Le déplacement d'un transposon vers un autre gène pourrait être à l'origine, par exemple, de la perte de la queue dans la grande famille des primates, ce qui a permis à notre espèce de développer la capacité de marcher debout.

"Cet événement unique a eu un effet considérable sur l'évolution, générant toute une lignée de grands primates, dont nous faisons partie", explique M. Boeke.

Mais si notre compréhension croissante du génome obscur nous éclaire de plus en plus sur l'évolution, elle pourrait aussi nous éclairer sur les causes de l'apparition des maladies.

Ounzain souligne que si l'on considère les études d'association à l'échelle du génome (GWAS), qui étudient les variations génétiques chez un grand nombre de personnes afin d'identifier celles qui sont liées à une maladie, la grande majorité des variations liées aux maladies chroniques telles que la maladie d'Alzheimer, le diabète et les maladies cardiaques ne se situent pas dans les régions codant pour les protéines, mais dans le génome obscur.

Le génome obscur et la maladie

L'île de Panay, aux Philippines, est surtout connue pour ses sables blancs étincelants et son afflux régulier de touristes. Mais cet endroit idyllique cache un secret tragique.

Panay abrite le plus grand nombre de cas au monde d'un trouble incurable du mouvement appelé dystonie-parkinsonisme lié au chromosome X (XDP).

À l'instar de la maladie de Parkinson, les personnes atteintes du XDP développent une série de symptômes qui affectent leur capacité à marcher et à réagir rapidement à diverses situations.

Depuis la découverte du XDP dans les années 1970, la maladie n'a été diagnostiquée que chez des personnes d'origine philippine. Ce fait est resté longtemps un mystère, jusqu'à ce que des généticiens découvrent que toutes ces personnes présentent la même variante unique d'un gène appelé TAF1.

L'apparition des symptômes semble être causée par un transposon au milieu du gène, qui est capable de réguler sa fonction d'une manière qui nuit à l'organisme au fil du temps. Cette variante génétique serait apparue pour la première fois il y a environ deux mille ans, avant d'être transmise et de s'implanter dans la population.

"Le gène TAF1 est un gène essentiel, c'est-à-dire qu'il est nécessaire à la croissance et à la multiplication de tous les types de cellules", explique M. Boeke.

"Lorsque l'on modifie son expression, on obtient ce défaut très spécifique, qui se manifeste par une forme horrible de parkinsonisme.

Il s'agit d'un exemple simple de la façon dont quelques séquences d'ADN du génome obscur peuvent contrôler la fonction de plusieurs gènes, en activant ou en réprimant la transformation de l'information génétique en protéines en réponse à des signaux reçus de l'environnement.

Le génome sombre fournit également des instructions pour la formation de plusieurs types de molécules, appelées ARN non codants. Ces molécules peuvent jouer différents rôles : elles peuvent contribuer à la fabrication de certaines protéines, bloquer la production d'autres protéines ou aider à réguler l'activité des gènes.

"Les ARN produits par le génome sombre agissent comme les chefs d'orchestre, dirigeant la façon dont l'ADN réagit à l'environnement", explique M. Ounzain. Ces ARN non codants sont de plus en plus considérés comme le lien entre le génome sombre et diverses maladies chroniques.

L'idée est que si nous envoyons systématiquement de mauvais signaux au génome sombre par notre mode de vie - par exemple, par le tabagisme, une mauvaise alimentation et l'inactivité - les molécules d'ARN qu'il produit peuvent faire entrer l'organisme dans un état pathologique en modifiant l'activité des gènes de manière à accroître l'inflammation dans l'organisme ou à favoriser la mort des cellules.

On pense que certains ARN non codants peuvent désactiver ou augmenter l'activité d'un gène appelé p53, qui agit normalement pour empêcher la formation de tumeurs.

Dans des maladies complexes telles que la schizophrénie et la dépression, tout un ensemble d'ARN non codants peut agir de manière synchronisée pour réduire ou augmenter l'expression de certains gènes.

Mais notre reconnaissance croissante de l'importance du génome obscur apporte déjà de nouvelles méthodes de traitement de ces maladies.

L'industrie du développement de médicaments se concentre généralement sur les protéines, mais certaines entreprises se rendent compte qu'il peut être plus efficace d'essayer de perturber les ARN non codants, qui contrôlent les gènes responsables de ces processus.

Dans le domaine des vaccins contre le cancer, par exemple, les entreprises procèdent au séquençage de l'ADN sur des échantillons de tumeurs de patients pour tenter d'identifier une cible appropriée à attaquer par le système immunitaire. La plupart des méthodes se concentrent uniquement sur les régions du génome codant pour les protéines.

Mais la société allemande de biotechnologie CureVac est à l'origine d'une méthode d'analyse des régions non codantes des protéines dans l'espoir de trouver une cible capable de perturber le cancer à la source.

La société d'Ounzain, Haya Therapeutics, mène actuellement un programme de développement de médicaments ciblant une série d'ARN non codants qui dirigent la formation de tissu cicatriciel, ou fibrose, dans le cœur - un processus qui peut provoquer une insuffisance cardiaque.

On espère que cette méthode permettra de minimiser les effets secondaires de nombreux médicaments couramment utilisés.

"Le problème des médicaments à base de protéines est qu'il n'y en a qu'environ 20 000 dans l'organisme et que la plupart d'entre elles sont exprimées dans de nombreuses cellules et processus différents qui n'ont rien à voir avec la maladie", explique M. Ounzain.

"Mais l'activité du génome obscur est extraordinairement spécifique. Il existe des ARN non codants qui régulent la fibrose uniquement dans le cœur ; en les traitant, nous disposons donc d'un médicament potentiellement très sûr", explique-t-il.

L'inconnu

En même temps, cet enthousiasme doit être tempéré par le fait qu'en termes de compréhension du fonctionnement du génome obscur, nous n'avons fait qu'effleurer la surface.

Nous en savons très peu sur ce que les généticiens décrivent comme les règles de base : comment ces séquences de protéines non codantes communiquent-elles pour réguler l'activité des gènes ? Et comment ces réseaux complexes d'interactions se manifestent-ils sur de longues périodes jusqu'à ce qu'ils deviennent des traits pathologiques, comme la neurodégénérescence observée dans la maladie d'Alzheimer ?

"Nous n'en sommes qu'au début", déclare Dirk Hockemeyer. "Les 15 à 20 prochaines années se dérouleront encore de la même manière : nous identifierons des comportements spécifiques dans les cellules qui peuvent générer des maladies, puis nous essaierons d'identifier les parties du génome obscur qui pourraient être impliquées dans la modification de ces comportements. Mais nous disposons aujourd'hui d'outils qui nous permettent d'aller plus loin, ce qui n'était pas le cas auparavant.

L'un de ces outils est l'édition de gènes.

Jef Boeke et son équipe tentent actuellement d'en savoir plus sur le développement des symptômes du XDP en reproduisant l'insertion de transposons du gène TAF1 chez la souris.

À l'avenir, une version plus ambitieuse de ce projet pourrait essayer de comprendre comment les séquences d'ADN de protéines non codantes régulent les gènes en construisant des blocs d'ADN synthétiques à partir de zéro pour les transplanter dans des cellules de souris.

"Nous sommes actuellement impliqués dans au moins deux projets, utilisant un énorme morceau d'ADN qui ne fait rien et essayant d'y installer tous ces éléments", explique Boeke.

"Nous y plaçons un gène, une séquence non codante devant lui et une autre plus loin, pour voir comment ce gène se comporte", explique-t-il. "Nous disposons désormais de tous les outils nécessaires pour construire des morceaux du génome obscur à partir de la base et essayer de le comprendre.

M. Hockemeyer prédit que plus nous en apprendrons, plus le livre génétique de la vie continuera à nous réserver des surprises inattendues, comme ce fut le cas lorsque le premier génome a été séquencé il y a 20 ans.

Pour lui, "les questions sont nombreuses. Notre génome évolue-t-il encore avec le temps ? Serons-nous capables de le décoder entièrement ?"

"Nous sommes encore dans ce sombre espace ouvert que nous explorons et de nombreuses découvertes fantastiques nous attendent.