La gastrulation : quelle est cette étape mystérieuse de la gestation ?

En 1978, l'année de la naissance du premier "bébé-éprouvette", les spécialistes de la reproduction humaine se sont mis d'accord sur une règle qui s'est imposée dans le monde entier : ils ont interdit la culture d'embryons humains in vitro au-delà de 14 jours.

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L'objectif était de fixer une limite éthique au domaine en pleine expansion de la recherche sur les embryons et, dans certains pays, le seuil des deux semaines a même été inscrit dans la loi.

Mais pourquoi 14 jours ?

La raison en est qu'à la fin de la deuxième semaine de gestation commence un processus complexe que beaucoup considèrent comme le plus fondamental de notre création : la gastrulation, au cours de laquelle sont jetées les bases qui formeront tous les organes et tissus de notre corps.

C'est cette étape qui définit ce que nous serons physiquement et qui fait de nous des êtres individuels et irremplaçables, car lorsque la ligne dite primitive est formée - ce qui marque le début du processus de gastrulation - l'embryon ne peut plus se diviser pour former des jumeaux.

Cette période, entre la troisième et la quatrième semaine de gestation, n'est pas seulement la plus importante pour nous faire, nous transformer d'un groupe de cellules en un organisme individuel, mais c'est aussi la période la plus délicate de la grossesse.

C'est aussi la période la plus délicate de la grossesse. De nombreuses fausses couches se produisent à ce moment-là, ainsi que de nombreuses malformations congénitales qui causeront des problèmes de santé tout au long de la vie.

C'est pourquoi l'un des embryologistes les plus éminents de l'histoire, le Britannique Lewis Wolpert, décédé en 2021, a déclaré que "ce n'est pas la naissance, le mariage ou la mort, mais la gastrulation qui est vraiment le moment le plus important de votre vie".

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Une énigme

Malgré son importance, cette étape entre 14 et 28 jours de gestation est encore considérée comme la boîte noire du développement humain, car c'est la seule que les scientifiques n'ont pas pu étudier dans leurs laboratoires.

Les progrès technologiques ont permis d'observer les embryons créés in vitro au cours des deux premières semaines de gestation.

Les experts ont également pu reconstituer ce qui se passe après 28 jours, grâce à l'analyse de tissus provenant d'embryons avortés, naturellement ou volontairement, et donnés à la science.

Mais, comme l'explique l'embryologiste argentine Felicitas Azpiroz, chercheuse au sein du groupe espagnol Eugin, spécialisé dans les sciences de la reproduction, l'accès aux embryons de moins d'un mois est quasiment inexistant.

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Par conséquent, il n'a pas été possible jusqu'à présent d'étudier le mystérieux mécanisme de la gastrulation humaine, qui se produit lorsque le petit groupe de cellules qui composent l'embryon de deux semaines se regroupe pour former trois couches germinales, qui contiennent les cellules souches qui formeront notre corps, depuis notre cœur et notre système nerveux jusqu'à nos ongles et nos cheveux.

Les scientifiques ne sont pas seulement limités par la règle des 14 jours, qui ne leur permet pas de voir ce qu'il advient de l'embryon lorsqu'il entre dans la troisième semaine de gestation.

Il est également vrai que, jusqu'à récemment, les capacités technologiques ne leur permettaient pas de développer un embryon humain aussi longtemps. Mais les progrès scientifiques, notamment dans le domaine de la recherche sur les cellules souches, ont fait que cette dernière limite n'est plus insurmontable.

En mai 2021, un groupe international d'experts a donc décidé qu'il était temps de repousser cette échéance, ouvrant ainsi la porte à la possibilité d'étudier ce qui se passe pendant l'énigmatique gastrulation.

La Société internationale pour la recherche sur les cellules souches (ISSCR) a défini que, sous certaines conditions strictes, le développement d'un embryon au-delà de deux semaines peut être justifié, mais a recommandé que chaque pays mène sa propre discussion sur la question de savoir si de telles expériences devraient être autorisées.

"Il ne s'agit pas d'un feu vert pour que les groupes prolongent les cultures humaines au-delà de 14 jours", a précisé Kathy Niakan, biologiste à l'université de Cambridge, l'un des experts qui ont travaillé sur les nouvelles lignes directrices.

"Ce serait irresponsable et, dans de nombreuses juridictions, ce serait illégal. Ces lignes directrices sont plutôt un appel à un dialogue proactif avec le public pour revoir la limite de 14 jours imposée à la culture d'embryons humains", a-t-elle déclaré.

Robin Lovell-Badge, biologiste du développement à l'Institut Francis Crick, qui a présidé le groupe de scientifiques de l'ISSCR, a déclaré que si l'on pouvait étudier le processus de gastrulation, il serait peut-être possible de comprendre pourquoi une grossesse sur quatre échoue.

"Si nous pouvions comprendre ce qui ne va pas, nous pourrions peut-être prévenir les fausses couches et les malformations", a-t-il déclaré.

Chez les animaux

Jusqu'à présent, les scientifiques n'avaient pu étudier la gastrulation qu'en analysant des tissus d'embryons animaux.

En 2019, le scientifique espagnol Juan Carlos Izpisúa a mené une expérience controversée dans un laboratoire chinois en injectant des cellules souches humaines dans 132 embryons de singe.

Trois des embryons hybrides se sont développés pendant 19 jours in vitro avant d'être détruits, selon les détails de l'étude publiée en 2021 dans la revue scientifique Cell.

L'objectif présumé d'Izpisúa et de son équipe était d'étudier s'il serait possible à l'avenir de cultiver des organes humains sur des hôtes animaux, mais cette étude a également permis de montrer que la barrière des 14 jours pouvait être franchie.

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Cette démonstration a finalement été faite en août 2022 lorsque deux groupes de scientifiques, l'un en Israël et l'autre au Royaume-Uni, ont atteint l'objectif recherché depuis des années et ont réussi à développer des embryons artificiels de souris, créés à partir de cellules souches, qui ont achevé le stade de la gastrulation.

Jacob Hanna, du Weizmann Institute of Science, et Magdalena Zernicka-Goetz, de l'université de Cambridge, ont dirigé les deux études, qui ont été publiées respectivement dans Cell et Nature.

Dans les deux cas, les pseudoribbons se sont développés pendant environ huit jours, soit un tiers de la période de gestation d'une souris, et ont ensuite formé des cœurs battants et les bases d'un cerveau.

En avril de cette année, des scientifiques chinois de l'Institut des neurosciences de Shanghai ont publié une autre avancée dans la revue Cell Stem Cell : ils ont généré des pseudo-embryons mais à partir de singes - dont le développement ressemble davantage à celui de l'homme qu'à celui de la souris - et sont parvenus à faire durer certains de ces blastoïdes macaques (lorsque l'embryon compte plus de 200 cellules) pendant 18 jours in vitro, en subissant une gastrulation.

Pseudo-embryons

Au cours des trois dernières années, certains ont trouvé de nouveaux moyens d'étudier le phénomène chez l'homme, sans entrer dans les dilemmes moraux liés au développement d'embryons viables en laboratoire.

Les méthodes les plus avancées impliquent la création de ce que l'on appelle des pseudo-embryons ou embryons, qui sont des collections de cellules embryonnaires humaines développées à partir de cellules souches.

Bien qu'ils soient créés sans ovule ni spermatozoïde, ils se développent de la même manière que les embryons humains, en suivant les règles générales de développement de notre espèce.

En 2020, des chercheurs de l'université de Cambridge (Royaume-Uni), dirigés par l'Espagnol Alfonso Martínez Arias, ont réussi à développer, à partir de cellules souches embryonnaires, des pseudo-embryons reproduisant les caractéristiques essentielles d'un embryon âgé de 18 à 21 jours.

Ils les ont baptisés "gastruloïdes", car ils reproduisent un embryon au stade de la gastrulation.

Ces gastruloïdes n'avaient pas le potentiel de se développer en un embryon complètement formé, car ils ne possédaient pas de cellules cérébrales ni aucun des tissus nécessaires à l'implantation dans l'utérus, mais bien qu'ils ne se soient développés que pendant quelques jours, ils ont ouvert une fenêtre pour observer un phénomène qui était resté caché jusqu'alors.

"Notre travail nous permet d'étudier cette phase importante du développement humain d'une manière éthique", a déclaré Martínez Arias à propos de la recherche publiée dans la revue scientifique Nature.

L'expert a ajouté que cette avancée scientifique ouvrait pour la première fois "la possibilité d'analyser le moment où de nombreuses pathologies prennent naissance".

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Une longueur d'avance

Depuis, des méthodes encore plus avancées de création d'embryons synthétiques ont été trouvées et pourraient un jour permettre de voir la gastrulation furtive à l'œuvre.

En 2021, une équipe de l'université Monash en Australie, dirigée par le biochimiste argentin José Polo, a réussi à créer des pseudo-embryons humains non plus à partir de cellules souches embryonnaires, mais à partir de cellules souches cutanées adultes reprogrammées pour revenir à l'état embryonnaire.

Cependant, d'autres scientifiques sont allés plus loin, soulevant des questions sur la limite entre un pseudo-embryon et un véritable embryon.Une équipe dirigée par le biologiste français Nicolas Rivron à l'Institut de biotechnologie moléculaire de Vienne a créé des blastocystes synthétiques (qu'ils ont baptisés "blastoïdes") à partir de cellules souches adultes.

Fin 2021, ils les ont implantés avec succès dans des cellules endométriales également cultivées in vitro.

Bien que les embryons humains n'aient pas encore achevé leur gastrulation, M. Azpiroz souligne que, si le temps alloué à leur développement était prolongé, "ils pourraient à l'avenir constituer un pas de plus vers la compréhension de ce processus complexe".

M. Azpiroz avertit que dans toutes ces expériences, tant chez l'homme que chez l'animal, les pseudo-embryons créés ne présentaient pas les mêmes caractéristiques et capacités qu'un véritable embryon et ne parvenaient pas à se développer plus de quelques jours. Mais il souligne que le potentiel est énorme.

"Tout ouvre un peu plus la porte à la possibilité que, demain, on puisse le faire avec des êtres humains", déclare-t-il.

Bien que nous en soyons encore loin aujourd'hui, si la science continue à progresser, nous pourrions non seulement créer des embryons humains artificiels qui terminent leur gastrulation, ce qui nous permettrait enfin de jeter un coup d'œil dans la boîte noire du développement, mais nous pourrions aussi atteindre des limites qui sont aujourd'hui inaccessibles.

Nous pourrions également atteindre des limites qui, aujourd'hui, ne sont possibles que dans la science-fiction.

"Pourrons-nous cloner un être humain ou créer des organes ? Tout y tend", conclut-elle.