Physiothérapie : comment une souris pourrait aider les humains à mieux guérir

Peu de mammifères ont la capacité de régénérer une moelle épinière sectionnée et de guérir d'autres blessures graves sans laisser de cicatrices, mais un petit rongeur d'Afrique pourrait détenir la clé d'une révolution médicale.

Monica Sousa, une scientifique expérimentée, avait du mal à en croire ses yeux. Dans le petit compartiment en plastique posé sur la paillasse devant elle se trouvait une souris qui, quelques semaines auparavant, était à moitié paralysée, ses pattes arrière traînant derrière elle partout où elle allait.

Maintenant, elle trotte et saute même de façon acrobatique, bien qu'elle n'ait reçu que des analgésiques depuis sa blessure.

Il n'y a pas de véritable précédent à cela. Les mammifères, des petits rongeurs aux humains, ne se remettent généralement jamais de blessures graves de la moelle épinière ou du système nerveux central. Sauf, semble-t-il, pour la souris épineuse africaine.

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Ces dernières années, les scientifiques ont découvert que cette créature, que l'on trouve dans les habitats arides de pays africains comme le Kenya, la Somalie et la Tanzanie, possède un don extraordinaire de régénération. Elle peut surmonter des blessures dévastatrices au niveau de la peau, du cœur, des reins et de la moelle épinière.

Personne ne s'y attendait, y compris les scientifiques basés aux États-Unis qui ont découvert en 2012 que la souris épineuse pouvait régénérer de grandes surfaces de peau endommagée.

"Nous étions tous complètement stupéfaits", déclare Sousa, experte en régénération nerveuse à l'université de Porto, au Portugal, en faisant référence à la remarquable capacité de la souris à réparer sa moelle épinière, qu'elle et ses collègues ont documentée dans une étude publiée plus tôt cette année. Les souris se sont remises de leur paralysie en quelques semaines seulement.

La souris épineuse africaine rejoint une liste spéciale d'espèces non mammifères connues pour leur capacité à régénérer des parties importantes de leur corps. La régénération est une forme spécifique de cicatrisation qui remplace les tissus perdus plus ou moins à l'identique, en évitant les cicatrices excessives, afin que la partie du corps en question puisse fonctionner aussi bien qu'avant.

Les axolotls, les vers plats, les poissons zèbres et certaines méduses peuvent régénérer des parties relativement grandes et complexes de leur corps, par exemple. Et les alligators nouvellement éclos peuvent faire repousser des queues coupées, selon une étude publiée en 2020. Mais aucun de ces animaux n'est aussi proche de nous, génétiquement parlant, que la souris épineuse africaine.

De nombreux chercheurs affirment que ces animaux pourraient être porteurs de secrets biologiques susceptibles de révolutionner la médecine et de déboucher sur des traitements contre les traumatismes et les maladies dégénératives qui bouleversent la vie. Il pourrait y avoir plus d'un Graal ici.

Cependant, il n'y a aucune garantie. Et l'étude de ces animaux soulève des considérations éthiques, puisque les scientifiques doivent délibérément les blesser pour savoir comment ils réagissent. Après des décennies de recherche sur certains de ces animaux, nous ne sommes peut-être pas beaucoup plus près de trouver un moyen de régénérer des parties essentielles de notre propre corps.

Voici l'histoire de la façon dont nous avons découvert les extraordinaires capacités de régénération de la souris épineuse africaine - et si cela pourrait éventuellement aider des millions de personnes qui souffrent de conditions débilitantes.

C'était en 2011 et Ashley Seifert, qui travaillait à l'université de Floride mais qui est maintenant à l'université du Kentucky, se trouvait dans le jardin d'un vétérinaire à la retraite en Floride. Le vétérinaire en question, Elliott Jacobson, possédait une dépendance remplie de ses serpents de compagnie. Seifert n'était pas intéressé par les serpents, cependant.

Il avait eu un tuyau selon lequel Jacobson possédait également une petite colonie de souris épineuses africaines. Il peut être difficile de se procurer ces animaux, bien qu'ils aient été vendus comme animaux de compagnie aux États-Unis.

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Dans les années 1990, Jacobson a obtenu ses souris épineuses d'une personne du zoo de Phoenix et les a élevées depuis. Il en possédait 40 et les a toutes données avec plaisir à Seifert. Ces animaux ont constitué la base d'une colonie de recherche que Seifert étudie depuis lors.

À l'époque, cependant, Seifert était en quelque sorte en mission. Il s'était déjà rendu compte que les souris épineuses d'Afrique avaient des capacités étonnantes, après qu'un collègue ait fait une remarque fortuite sur ces animaux au cours d'une conversation.

Des rapports avaient circulé dans des revues universitaires faisant état d'une étrange espèce de souris en Afrique qui perdait parfois sa peau très soudainement. Seifert s'est demandé si une souris capable d'une telle chose pouvait également posséder d'impressionnantes capacités de cicatrisation.

Sa première rencontre avec ces animaux a eu lieu au Kenya, où il a réussi à en piéger quelques-uns lors d'un voyage de recherche. N'en ayant jamais manipulé auparavant, il s'est vite rendu compte que même une prise assez douce faisait tomber leur peau, couverte de poils robustes et épineux.

En observant comment elles réagissaient et comment elles se rétablissaient lorsqu'il pratiquait de petits trous dans la peau de leurs oreilles dans le cadre d'expériences contrôlées, il s'est rendu compte d'une chose incroyable : les souris africaines épineuses se remettent de telles blessures avec brio.

Les coupures dans leurs oreilles n'ont pas seulement guéri en formant une plaque de tissu cicatriciel pour réparer la plaie, mais le nouveau tissu était doté de follicules pileux, de graisse corporelle et de cartilage. Il lui manquait simplement une couche de muscle.

"J'étais vraiment sous le choc en regardant dans le microscope et en voyant de nouveaux cheveux repousser", se souvient Seifert, qui a prélevé des échantillons de peau des souris pour les analyser en laboratoire.

Au cours de la même étude, Seifert et ses collègues ont également constaté que la peau des souris à épines africaines est anormalement faible. Ils ont calculé qu'une souris ordinaire du genre Mus (souris grise) a une peau 20 fois plus résistante. L'équipe a publié les résultats de ces travaux en 2012.

Ayant entrevu les prouesses régénératrices de la souris, Seifert a prévu de l'étudier plus avant et a rapidement pu le faire en utilisant la colonie de recherche qu'il a acquise auprès de Jacobson en Floride.

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Au cours des quelque dix années qui ont suivi la découverte de Seifert, un petit nombre d'autres chercheurs se sont intéressés à la souris épineuse africaine. Un article bien connu publié l'année dernière, par exemple, décrit comment ces rongeurs peuvent se remettre d'une grave lésion rénale qui entraînerait une défaillance complète de l'organe chez d'autres espèces de souris.

Les scientifiques supposent que les souris épineuses ont évolué pour perdre leur peau afin d'échapper aux prédateurs qui tentent de les attraper. Mais il pourrait y avoir d'autres raisons pour lesquelles la régénération les aide dans la nature, leur permettant peut-être de tolérer un grand nombre de parasites, par exemple.

Quelle que soit la raison, il est frappant de constater qu'ils semblent avoir développé cette capacité alors que si peu de mammifères s'en approchent. Toutefois, dans le cadre d'une recherche qui doit encore être publiée, Seifert a récemment découvert qu'un type de souris étroitement apparenté, la souris à poil ras, semble également avoir des capacités de régénération similaires.

Depuis 2012, de nombreux scientifiques se sont appuyés sur les travaux de Seifert. Leurs résultats continuent de le surprendre. L'article de Sousa et de ses collègues sur la régénération de la moelle épinière était particulièrement surprenant, explique-t-il, car dans ce cas, les chercheurs ont entièrement sectionné la moelle épinière d'une dizaine de souris épineuses africaines dans leur expérience. Toutes les souris, à l'exception de trois d'entre elles, ont retrouvé une mobilité totale, et ce, même après que leur moelle épinière ait été coupée en deux, ou sectionnée, une deuxième fois.

"J'en suis resté bouche bée, car je n'arrivais pas à croire qu'ils avaient effectué une transection complète et obtenu ce type de récupération", déclare Seifert.

Il convient de noter que la coupe nette d'une procédure chirurgicale aurait pu être plus facile à récupérer qu'une blessure à la colonne vertébrale dans la nature, où les dommages sur et autour de la colonne vertébrale pourraient être plus difficiles à guérir. Cependant, le fait que les axones des souris - le câble de connexion de leurs cellules nerveuses - aient semblé se régénérer reste impressionnant.

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Sousa, comme Seifert, a entendu parler des souris épineuses par pur hasard. Un collègue chercheur de l'université de Porto a décrit par hasard leurs capacités de régénération et a mentionné l'existence d'une colonie de souris à l'université d'Algarve, à environ 550 km de là, sur la côte sud du Portugal. Sousa a envoyé quelques étudiants pour enquêter.

Avec leur permission, ils ont pratiqué des coupures incomplètes dans la moelle épinière des souris, mais lorsqu'ils sont revenus plus tard pour les examiner, ils pouvaient à peine dire quelles souris avaient été blessées, car leurs tissus s'étaient si bien régénérés.

Les expériences décrites ici sont clairement très invasives et certains s'interrogent sur l'éthique de ce type de recherche. Il est à noter que les souris non épineuses de l'étude de Sousa n'ont pas récupéré des mêmes lésions de la moelle épinière.

Lorsque des scientifiques de pays comme le Portugal ou les États-Unis réalisent des expériences de ce type, ils doivent obtenir l'approbation rigoureuse de comités d'éthique. Sousa souligne que toutes les souris ont été soulagées de la douleur et que leur bien-être général a été pris en compte à chaque étape.

"Parfois, les gens pensent que les scientifiques utilisent des animaux uniquement parce qu'ils le veulent - ce n'est pas vrai", explique-t-elle. "Dans ce cas particulier, la complexité d'une moelle épinière ne peut encore être reproduite par aucune culture cellulaire ou autre modèle."

Mais, dans la mesure du possible, les chercheurs qui ont expérimenté sur des souris épineuses vivantes dans ces études disent qu'ils espèrent également développer des cultures cellulaires à utiliser dans les expériences au lieu de devoir impliquer des animaux vivants.

Les scientifiques justifient souvent la réalisation de procédures de ce type par le fait que ces travaux pourraient déboucher sur des médicaments ou d'autres traitements susceptibles de changer la vie de millions de personnes. Cependant, il n'est jamais évident de savoir si cela se produira vraiment. Il est donc utile de se demander s'il existe des précédents qui pourraient indiquer comment les études sur la régénération chez les animaux pourraient susciter des avancées médicales.

La plupart des travaux dans ce domaine sont, il est vrai, très récents. Les scientifiques tentent encore de vérifier les mécanismes cellulaires qui sous-tendent la régénération chez diverses espèces. Mais nous avons acquis des connaissances cruciales.

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Prenez les rétinoïdes, par exemple. Il s'agit de substances telles que le rétinol et l'acide rétinoïque que les animaux, y compris les humains, fabriquent à l'aide de la vitamine A. Les rétinoïdes semblent aider certains animaux à faire des choses vraiment fascinantes.

Prenez l'espèce de concombre de mer, par exemple, qui peut régénérer ses intestins. Une étude de 2019 a montré que l'acide rétinoïque était impliqué dans ce processus complexe. Il semble également aider le poisson-zèbre à repousser ses nageoires.

Les rétinoïdes sont en fait étudiés depuis des décennies et sont utilisés dans les traitements médicaux de diverses affections cutanées, dont le psoriasis. De nombreux scientifiques affirment que nous avons encore beaucoup à apprendre sur les rétinoïdes, surtout si l'on considère leur rôle régénérateur chez certains animaux.

Il y a ensuite les cellules des îlots pancréatiques, qui sont attaquées par le système immunitaire des personnes atteintes de diabète de type 1, ce qui les empêche de produire la bonne quantité d'insuline. Au cours des dix ou vingt dernières années, les médecins ont réussi à transplanter des cellules d'îlots de Langerhans provenant de donneurs décédés à des personnes atteintes de diabète de type 1.

Mais des recherches menées sur des souris (non épineuses) laissent penser que les médecins pourraient un jour être en mesure de stimuler des processus dans le pancréas afin de l'encourager à régénérer ces cellules à la place. Cependant, on ne sait jamais si une approche qui s'avère efficace chez la souris fonctionnera réellement comme prévu chez l'homme.

Il existe d'autres façons dont les animaux dotés de capacités de régénération profitent à la recherche médicale. Les larves de poisson zèbre, qui peuvent régénérer leur moelle épinière comme les souris épineuses, pourraient être utilisées pour aider à tester des médicaments conçus pour traiter les lésions de la moelle épinière, selon un article publié en 2019.

"Il existe des organismes qui peuvent se régénérer remarquablement bien. Je trouve toujours cela vraiment époustouflant que des animaux puissent faire cela", explique Johnny Kim, de l'Institut Max Planck pour la recherche sur le cœur et les poumons.

Malgré cela, il dit ne pas avoir connaissance d'exemples de traitements médicaux pour les maladies cardiaques - l'objet de ses propres recherches - qui soient directement issus de l'étude des mécanismes de régénération chez les animaux.

"Mon opinion personnelle à ce sujet est que, en tant que scientifique naturel, en tant que scientifique fondamental, comprendre les principes fondamentaux de la nature et de la biologie dans d'autres organismes est super important", dit-il, ajoutant que la question de savoir si cela conduit à des avancées significatives en médecine est "une autre question".

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Penny Hawkins, responsable du département "animaux et science" de la Société royale pour la prévention de la cruauté envers les animaux, note le caractère invasif de certaines expériences sur les souris épineuses, mais aussi la possibilité qu'elles puissent, à terme, transformer la médecine. Les organismes de financement et les institutions de recherche devraient évaluer soigneusement l'impact réel de ces recherches, afin de minimiser les dommages causés aux animaux, affirme-t-elle.

"Parfois, vous pouvez constater que des recherches de ce type se poursuivent pendant des décennies", explique Mme Hawkins. "C'est une question d'éthique : à quel moment décide-t-on que cela ne nous mènera nulle part ?

Matt Morgan, médecin en soins intensifs à l'hôpital universitaire du Pays de Galles, estime que les scientifiques doivent peser le pour et le contre des expériences invasives sur les animaux. En général, lorsqu'ils peuvent utiliser des alternatives, des cultures cellulaires ou des simulations à la place, c'est toujours souhaitable, dit-il. Mais il ajoute qu'il y a de bonnes raisons d'explorer les processus dans la nature dans l'espoir de révolutionner la médecine.

"Nous devons nous tourner vers les futures innovations de rupture. Par Dieu, Covid nous l'a montré", dit-il, en faisant référence au succès des vaccins à ARNm, qui ont été développés sur la base de décennies de recherche fondamentale.

Kim, pour sa part, fait l'éloge de certaines des recherches menées jusqu'à présent sur les souris à épines africaines. À propos d'un article publié l'année dernière, qui révèle que ces rongeurs peuvent régénérer une partie de leur tissu cardiaque après une crise cardiaque, il déclare : "La qualité du travail est remarquable".

L'étude en question a été réalisée par Kerstin Bartscherer, de l'Institut Hubrecht de biologie du développement et de recherche sur les cellules souches à Utrecht, aux Pays-Bas, et ses collègues. Ils ont créé des blocages artificiels dans des artères de souris par une procédure chirurgicale. Là encore, tous les animaux ont été soulagés de la douleur et ont fait l'objet d'une surveillance attentive.

L'obstruction a entraîné des crises cardiaques et la formation de tissu cicatriciel chez les souris à épines africaines et les souris mus genus. Mais bien que les souris à épines africaines aient présenté une réduction de l'activité de pompage dans leur cœur, celle-ci s'est améliorée avec le temps, tandis que l'état des souris mus genus s'est détérioré.

En inspectant le cœur de ces souris à épines africaines, les chercheurs ont constaté que si les organes ne s'étaient pas vraiment régénérés, le tissu cicatriciel de leur cœur contenait de gros vaisseaux remplis de sang, ce qui est inhabituel et ne correspond pas à ce que l'on pourrait attendre d'un cœur humain après un tel épisode.

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Cela semble être un élément clé de la guérison des souris. Les animaux semblaient également en bonne santé par la suite, courant partout et faisant des sauts périlleux dans leurs enclos comme d'habitude, explique Bartscherer.

"La question est de savoir pourquoi les souris épineuses ont des propriétés cicatrisantes différentes et pourquoi elles fabriquent de nouveaux vaisseaux sanguins. Nous n'en avons aucune idée", ajoute-t-elle.

Les scientifiques qui étudient les souris épineuses sont maintenant impatients de découvrir les mécanismes de leur organisme qui leur permettent de réparer ou de régénérer tous ces différents tissus avec autant de succès.

Les travaux de chercheurs tels que Chelsey Simmons, de l'université de Floride, entre autres, suggèrent que le système immunitaire de ces souris fonctionne de manière légèrement différente du nôtre, en ce sens qu'il est capable de modérer ou de retarder l'éruption d'une inflammation après une blessure grave, ce qui peut contribuer à permettre la régénération des tissus.

Simmons note que les souris épineuses semblent guérir les blessures incroyablement rapidement, ce qui pourrait expliquer pourquoi elles ne forment pas beaucoup, voire pas du tout, de tissu cicatriciel et régénèrent plutôt des parties de leur corps.

On ne sait pas exactement ce qui permet ce processus, mais Simmons et Seifert pensent que les macrophages jouent un rôle. Il s'agit de cellules qui engloutissent les bactéries dans l'organisme et qui contribuent également à contrôler la réponse immunitaire aux tissus endommagés.

Contrairement à ce qui se passe chez l'homme et chez de nombreux autres animaux, lorsque les souris à épines africaines subissent une blessure, elles semblent ne déployer que certains types de macrophages qui aident la plaie à guérir sans provoquer d'inflammation excessive ni de formation de tissu cicatriciel.

"Les macrophages sont le principal orchestrateur de l'augmentation puis de la diminution de l'inflammation", explique Seifert. "Ils sont comme ce chef d'orchestre pendant une période d'inflammation".

Mais il pourrait se passer beaucoup d'autres choses ici. Sousa et ses collègues ont découvert qu'une enzyme particulière semblait être impliquée dans la régénération de la moelle épinière chez les souris épineuses africaines, par exemple. Mais ils ne savent toujours pas quelle(s) cellule(s) l'exprime(nt).

La résolution de ces énigmes complexes est une étape essentielle sur la voie de la mise au point de traitements pour l'homme inspirés des souris à épines africaines. Mais, qu'elle soit couronnée de succès ou non, cette recherche prendra du temps.

Le battage médiatique autour de la recherche précoce sur les animaux a souvent suscité l'ire des scientifiques. Il existe même un compte Twitter appelé @justsaysinmice, créé par un ancien chercheur de l'université de Northeastern, qui se consacre à souligner que les articles de presse omettent souvent de préciser que les traitements potentiels n'ont jusqu'à présent fait leurs preuves que chez les souris, et non chez les humains.

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"Il est difficile de savoir si le public est prêt à comprendre à quel point les progrès de la science peuvent parfois être lents", reconnaît Seifert.

Une revue de 2018 a constaté que les études sur la régénération chez les espèces non humaines avaient fait "beaucoup de progrès", mais que les thérapies médicales basées sur ces travaux sont encore loin.

Pourtant, si la route vers des médicaments ou des thérapies révolutionnaires inspirés des études sur les souris épineuses africaines peut être longue et incertaine, la possibilité de trouver des traitements qui changent la vie est trop importante pour être ignorée, soutient Mme Simmons. Elle explique que sa propre sœur a été diagnostiquée avec une maladie chronique lorsqu'elle était plus jeune et que Simmons elle-même a subi de multiples dépistages pour voir si elle en était aussi atteinte, puisque la maladie en question est héréditaire.

"Cela a vraiment coloré mon opinion de la biomédecine - alors que j'avais huit ans", dit-elle.

En définitive, l'espoir de sauver ou d'améliorer radicalement des millions de vies restera toujours aussi puissant.

Et, tout en parcourant le chemin qui pourrait nous y mener, nous avons découvert des choses vraiment étonnantes sur la biologie de la souris épineuse.

"Il se passe quelque chose au niveau cellulaire qui confère à chacun de ces différents organes ou tissus des réponses remarquables", explique M. Seifert. "C'est fascinant".